عاصفة السيتوكين مع مرضى كوفيد-19

عاصفة السيتوكين  CYTOKINE STORM

عندما يحارب الجسم السليم عدوى ، تحدث استجابة طبيعية للجهاز المناعي. فإن جزءًا من هذه الاستجابة يتضمن إطلاق السيتوكينات ، والمواد الكيميائية البيولوجية التي تحفز مسارات الخلايا وتسمح بالتواصل بين الخلايا. هذه السيتوكينات ،تشير بشكل أساسي إلى جهاز المناعة لبدء أداء وظيفته. هذا طبيعي - ما لم يتم تسريع تدفق السيتوكينات فجأة. في العادة ، يُقصد من السيتوكينات أن تساعدنا باعتدال ، ولكن عندما يشتغل مسار معين [كثيرًا] يبدأ الجهاز المناعي في إلحاق الضرر بالمريض". يقول الدكتور فيشتنباوم: "تخيل أنك وضعت قدمك على دواسة البنزين وتم التصاقها بها". "لا يمكنك رفع قدمك عن الغاز لإبطاء سيارتك." في الأساس ، يمكن أن تكون هذه العواصف أكثر فتكًا من الفيروس الأصلي الذي يحاربه الجسم. تحدث هذه العواصف  مع مرضى كوفيد-19 . ما يعرفه الأطباء ، هو أن بعض المرضى يصبحون ببساطة مرضى للغاية وبسرعة كبيرة.

ينتشر فيروس كورونا 2 (SARS ‐ CoV ‐ 2) بشكل لا يمكن السيطرة عليه في جميع أنحاء العالم. تحاول الاستجابات المناعية للمضيف بشدة مواجهتها بكل الخلايا والسيتوكينات المحتملة. مع الحالة المزمنة لـ SARS ‐ CoV 2 ، تصبح الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية منهكة ويؤدي انخفاض عددها إلى اللمفوبيا lymphopenia. يؤدي عدم القدرة على استئصال العضو المصاب إلى حدوث فرط في الجهاز المناعي ، مما يؤدي إلى إفراز السيتوكينات الالتهابية المفرطة لتعويض العضو المنهك وكذلك انخفاض عدد الخلايا الليمفاوية ؛ وبالتالي يؤدي إلى متلازمة عاصفة السيتوكين.

على الرغم من أن معظم مرضى COVID-19 يتعافون من مرض خفيف ومتوسط في أسبوع واحد ، فإن البعض يتطور إلى التهاب رئوي حاد في الأسبوع الثاني متبوعًا بعاصفة السيتوكين cytokine storm , ومتلازمة الضيق التنفسي الحاد ARDS، وفشل عضوي متعدد ، والتخثر المنتشر داخل الأوعية disseminated intravascular coagulation DIC خلال الأسبوع الثالث من المرض. عاصفة السيتوكين  cytokine storm هي شبكة معقدة من الأحداث الجزيئية الشديدة موحَّدة بنمط ظاهري إكلينيكي من الالتهاب الجهازي ، وفشل العديد من الأعضاء ، وفرط ‐ فيريتين الدم hyper‐ferritinemia. يرتبط باستمرار بخطورة المرض ونتائج المرض المميتة. تحدث عاصفة السيتوكين عن طريق تنشيط أعداد كبيرة من خلايا الدم البيضاء ، بما في ذلك الخلايا البائيةB cells ، والخلايا التائية T cells، والخلايا القاتلة الطبيعية  NK cells ، والبلاعم macrophages ، والخلايا التغصنية dendritic cells ، والعدلات neutrophils ، والخلايا الأحادية monocytes ، وخلايا الأنسجة المقيمة  resident tissue cells ، مثل الخلايا الطلائية epithelial  والبطانية endothelial cells ، والتي تطلق كميات كبيرة من السيتوكينات المسببة للالتهابات. أي الخلايا التي يمكن أن تصل إلى مجرى الدم أو الفيروس نفسه والمنتجات الفيروسية المتدهورة في الجسم يمكن أن تسهم في عاصفة السيتوكين. يمكن أن تحدث عاصفة السيتوكين أيضا في عدد من الأمراض المعدية وغير المعدية، مثل الإنتان البكتيري bacterial sepsis والإيبولاEbola  وغيرها من الحمى النزفية hemorrhagic fevers، والأنفلونزا، والصدمات الحادة blunt trauma، وكأثر جانبي للأدوية المحفزة المناعية. على الرغم من أن العديد من الخلايا متورطة كما هو مذكور أعلاه ، يبدو أن السيتوكينات المتعددة المسببة للالتهابات multiple pro‐inflammatory cytokines وتنشيط الجسيمات الالتهابية تلعب دورًا رئيسيًا في التسبب في المرض. يبدو أن انترلوكين عشرة IL ‐ 10 يتحكم في تلف الأنسجة في النماذج التجريبية. قد تصاحب عاصفة السيتوكين أيضًا عاصفة إيكوسانويد مسببة للالتهابات A pro‐inflammatory eicosanoid storm. غالبًا ما يكون توازن استجابة وسيط الدهن المسبب/ المضاد للالتهاب أثناء العدوى الفيروسية حاسمًا على النتيجة السريرية. من بين الجزيئات العديدة التي تزيد في المصل في عاصفة السيتوكين ، انترفيرون كاما Interferon gamma IFNγ, انترلوكين 1 بيتا Interleukin-1β IL-1β, IL‐6, IL‐12, IL‐17, وعامل نخر الورم-α  tumor necrosis factor‐α TNF‐α , ذات أهمية حاسمة. في مرضى السارس SARS ،  IFN‐γ, IL‐18, عامل النمو المحول بيتا 1 (TGF-β1) Transforming growth factor beta 1, وبروتين IP‐10( interferon‐γ–inducible protein‐10)  , بروتين جذب كيميائي الوحيدات-1 monocyte chemoattractant protein‐1 MCP‐1 , مونوكين مستحث بواسطة IFN‐γ(monokine induced by IFN‐γ(MIG), و IL ‐ 8 , ولكن ليس, TNF‐α, IL‐2 , IL‐4, IL‐10, IL‐13, مونوكين monokine او مستقبل عامل نخر الورم 1 Tumor necrosis factor receptor 1 (TNFRI), كانت مرتفعة للغاية في مصل المرحلة الحادة لمرضى السارس SARS. تم تنظيم  IFN‐γ, IL‐18, MCP‐1, MIG, and IP‐10 فور ظهور الحمى في مرضى السارس SARS. علاوة على ذلك ، كانت مستويات IL‐18, IP‐10, MIG, و MCP‐1 أعلى بشكل ملحوظ في المرضى المتوفين مقارنة بالناجين . في دراسة حديثة ، تغيرات تسلسل الحمض النووي الريبي RNA في عدد صغير من سائل غسل القصبات الهوائية bronchoalveolar lavage fluid BALF وعينات خلايا الدم وحيدة النواة  peripheral blood mononuclear cells PBMC من مرضى كوفيد ‐ 19. م تحفيز العديد من المسارات المناعية والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات عن طريق عدوى SARS‐CoV‐2 ولا سيما بروتين جاذب كيميائي الوحيدات 1 وسيتوكين محفز صغير  CC chemokine ligand (CCL)2, وكيموكينات  C‐X‐C motif chemokine ligand(CXCL)2, CCL8 , CXCL1 , IL33, CCL3L1 in BALF , و IP‐10, وعامل نخر الورم  (TNFSF) tumor necrosis factor superfamily (TNFSF)10 , مثبطات الأنسجة للبروتينات المعدنية 1(TIMP) , C5, IL18, الأمفيرغولين amphiregulin , النيورغولين neuregulin1, و  IL10 في خلية دم طرفية وحيدة النواة peripheral blood mononuclear cell PBMC, مما يشير إلى التهاب مستمر وعاصفة سيتوكين  cytokine stormفي المرضى. كشف تحليل مسار نسخة PBMC أن قلة اللمفاويات لدى المريض قد تترافق مع تنشيط موت الخلايا المبرمج ومسار إشارات P53 في الخلايا الليمفاوية مما يشير إلى دور قلة اللمفاويات lymphopenia .

تم الإبلاغ سابقًا عن أن بروتين Tim-1 (Tim‐1 protein) الخاص بفيروس إيبولا  Ebola virusيمكن أن يتسبب في حدوث عاصفة السيتوكين  cytokine storm.

ينشط سارس-كوفيد . SARS‐CoV مستوى كبير من السيتوكينات المسببة للالتهابات في المختبر ، مثل TNF‐α, IL‐6, و IL‐12 عبر TLR7 و TLR8 , أعلى مرتين تقريبًا من TLR7 / 8 القوي الذي يحفز ssRNA40. ند الإصابة بالإنفلونزا ، يتم إنتاج مستويات عالية من المكمل C3 و C5 ، بما في ذلك شظايا C3a و C5a. يتكاثر H5N1 في الجهاز التنفسي السفلي مما يؤدي إلى تنشيط المكمل ، ويكون C5a مسؤولاً عن إصابة الرئة الحادة.

على غرار السارس SARS  ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية MERS، تعد عاصفة السيتوكين cytokine storm سمة شائعة لحالات COVID-19 الشديدة وسبب رئيسيًا لمتلازمة الضيق  التنفسي الحاد وفشل العديد من الأعضاء. تشير عدة مستويات من الأدلة إلى أن الوفيات في COVID-19 ترجع إلى متلازمة عاصفة السيتوكين cytokine storm syndrome. التي ينشطها الفيروس. في دراسة أجريت على 41 مريضًا مصابًا بفيروس كورونا المستجد في المستشفى ، لوحظت مستويات عالية من السيتوكينات المسببة للالتهابات في الحالات الشديدة ، بما في ذلك  IL‐2, IL‐7, IL‐10, عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة granulocyte‐colony stimulating factor , IP‐10, MCP‐1, البروتينات الالتهابية البلعمية  1 ألفا macrophage inflammatory protein 1 alpha, و TNF‐α. تتماشى هذه النتائج مع السارس SARS  ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية MERS  من حيث أن وجود اللمفوبيا lymphopenia  و "عاصفة السيتوكين" قد يلعبان دورًا رئيسيًا في التسبب في مرض COVID-19 الشديد. كان لدى المرضى الذين يعانون من COVID ‐ 19 مستويات مرتفعة من IL1B, IFNγ, IP10, و MCP‐1 مما يشير إلى فرط نشاط استجابات خلايا T مساعدة   T helper cells (Th1 cell). تضمنت تنبؤات الوفيات في دراسة استرجاعية متعددة المراكز لـ 150 حالة مؤكدة من COVID ‐ 19 في ووهان ، الصين ، ارتفاع الفيريتين وانترلوكين  IL-6 مما يشير إلى أن الوفيات قد تكون بسبب التهاب مفرط مدفوع بالفيروس. تظهر زيادة السيتوكينات المنتشرة في المرضى الذين يعانون من الحمى ،وغالبًا ما يتم تحملها في الحالات الخفيفة ، ولكنها تتحول إلى حالة عاصفة مدمرة للأنسجة تؤثر على المرضى الحالات الشديدة.

العــــــــــــــــــــلاج

فيما يتعلق بالعلاج ، هناك العديد من التدخلات ، مثل التنبيب التنفس الصناعي والأكسجة الغشائية خارج الجسم (ECMO). يولي الأطباء أيضًا اهتمامًا وثيقًا بكيفية استجابة المرضى لبعض العلاجات المستخدمة ، مثل حقن البلازما بالأجسام المضادة ، وعلاجات الخلايا الجذعية, مثبطات الخلايا التائية ، تحييد IFN‐γ , حاصرات مستقبلات IL‐6 , تحييد IL‐6 (IL‐6 neutralization) , الكورتيكوستيرويدات corticosteroids , استئصال الخلايا  البائية B-cellباستخدام ريتوكسيماب  rituximab، استئصال الخلايا التائية باستخدام الجلوبيولين المضاد لخلايا الغدة الصعترية ، التحوير المناعي الموجه بالخلايا التائية  T cell–directed immunomodulation ، وحصر السيتوكينات الخاصة بعائلة  IL‐1 , مثل حصر مستقبلات IL ‐ 33 ، وحصر IL ‐ 1β ، وبروتين ربط IL ‐ 18 ، وتثبيط JAK.

المــــــــصادر

What Is a Cytokine Storm? Doctors Explain How Some COVID-19 Patients' Immune Systems Turn Deadly.[Retrieved 2020-sep-7.  From].

https://www.health.com/condition/infectiousdiseases/coronavirus/cytokine-storm.

Fathi, N., & Rezaei, N. (2020). Lymphopenia in COVID‐19: Therapeutic opportunities. Cell Biology International.‏

Azkur, A. K., Akdis, M., Azkur, D., Sokolowska, M., van de Veen, W., Brüggen, M. C., ... & Akdis, C. A. (2020). Immune response to SARS‐CoV‐2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID‐19. Allergy, 75(7), 1564-1581.‏