اغلاق المدخل الخلوي لـ COVID-19
ACE2
angiotensin-converting enzyme 2
هو بروتين غشائي مع مجال إنزيمي يقع على السطح الخارجي للخلايا البشرية.
ACE2
المعروف الآن بأنه مستقبل فيروسي ، يعمل أيضًا كموسع للأوعية ، والذي يوازن ACE ويسبب ارتخاء جدران الأوعية الدموية. يعد كل من ACE و ACE2 لاعبين مهمين في نظام الرينين أنجيوتنسين (RAS) الذي ينظم ضغط الدم وتدفق الدم إلى أعضاء متعددة ، بما في ذلك الرئتين والقلب والكلى.
RAS
يشمل شبكة معقدة من الإنزيمات وهرمونات الببتيد والمستقبلات.
مولد الأنجيوتنسين ، سلائف الأنجيوتنسين (Ang) ، الذي يفرزه الكبد ، يتم شطره بواسطة إنزيم الرينين الكلوي لإنتاج أنجيوتنسين 1 (Ang1). يتم تحويل ( Ang1) الى(Angll) بواسطة ACE.
Ang II
وهو ببتيد هرموني مكون من ثمانية أحماض أمينية ، يرتبط بمستقبلات الأنجيوتنسين من النوع الأول (AT1R) على سطح خلايا العضلات في الأوعية الدموية الصغيرة لتسبب تضيق الأوعية. كما أنه يشجع على إعادة امتصاص الصوديوم عن طريق الكلى. يؤدي كل من تضيق الأوعية وإعادة امتصاص الصوديوم إلى زيادة ضغط الدم.
وبالتالي يؤدي نشاط ACE المرتفع بشكل غير طبيعي الى زيادة مستويات Angll مما يتسبب في ارتفاع ضغط الدم.
على العكس من ذلك ، يحفز ACE2 تحويل الببتيد المكون من ثمانية أحماض أمينية ، Ang II ، إلى ببتيد مكون من سبعة أحماض أمينية (Ang 1-7).
والذي يبدو أن له تأثير معاكس لـ Ang II من خلال عمله على مستقبل مختلف ،(Mas Receptor)
Mas R.في حين لم يتم توضيح الدور الدقيق لـ Ang 1-7 في تنظيم ضغط الدم بشكل كامل ، إلا أن هناك أدلة على أنه يخفض ضغط الدم ويؤدي إلى توسع الأوعية. بالاضافة الى ذلك ، ACE2 يشق (Angl) الى (Ang1-9) .
وبالتالي قد يوازن تأثير ACE عن طريق إزالة ركائزه (Substrate ). من خلال التسبب في تحويل ( Angll) الى( Ang1-7) وتحويل ( Angl) الى (Ang1-9) .
ACE2
قد يلعب دورًا في الحفاظ على التوازن بين تضيق الأوعية وتوسع الأوعية للحفاظ على ضغط الدم تحت السيطرة.
دور ACE2 في الإصابة بعدوى SARS-CoV-2
يمكن التعرف على الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 ( ACE2 ) عن طريق بروتين سبايك (بروتين S) على سطح فيروس SARS-CoV-2 أو فيروس SARS-CoV. يرتبط بروتين S و ACE2 بطريقة مشابهة لتفاعل القفل والمفتاح ، والذي يمكّن الفيروس من دخول الخلايا البشرية.
على الرغم من أن SARS-CoV-2 يشبه إلى حد بعيد SARS-CoV ، الفيروس الذي تسبب في السارس (متلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة) ، فقد أدت بعض الطفرات في مجال ربط المستقبلات لبروتين S إلى زيادة كبيرة في تقارب ارتباط فيروس SARS-CoV-2 بـ ACE2. قد تدعم هذه الاختلافات ارتفاع قابلية انتقال COVID-19. هناك أدلة على أن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 يتم التعبير عنه في الرئتين والجهاز الهضمي والقلوب والشرايين والكلى.
يزيد تعبير ACE2 أيضًا مع تقدم العمر ويكون أعلى في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية ، مما قد يفسر زيادة شدة COVID-19 في هذه المجموعات الفرعية.
أثناء العمل كموقع لرسو لـ SARS-CoV-2 والتوسط في دخول الفيروس إلى الخلايا المضيفة ، قد لا يعمل ACE2 بمفرده في هذه العملية. تشارك إنزيمات مضيفة أخرى أيضًا في تسهيل دخول الفيروس. الإنزيمات التي تسمى البروتياز هي المسؤولة عن إزالة الشظايا من كل من بروتين S و ACE2 لتعزيز عملية التفاعل بينهما.تقوم إنزيمات أخرى بتعديل مركب البروتين ACE2-S المعبأ في حويصلات مرتبطة بالغشاء لتسهيل دخول الفيروس إلى الخلية المضيفة. لذلك ، فإن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 وتفاعله مع SARS-CoV-2 ، بالإضافة إلى البروتينات الأخرى المشاركة في هذه العملية ، هي أهداف صالحة لعوامل مكافحة COVID-19. فقد تم تطوير دواء بيولوجي مؤخرًا قد يحقق هذا الهدف.
human recombinant soluble ACE2 (hrsACE2),
تم تطوير هذا الدواء السريري في الأصل لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS). لا يحتوي hrsACE2 على جزء ربط الغشاء ، وبالتالي لا يرتبط بالخلايا البشرية. ومع ذلك ، فهو قادر على ربط فيروس SARS-CoV-2 كمستقبل للطعم. من خلال الارتباط التنافسي لهذا الفيروس التاجي ، فإنه يمنع الارتباط الفيروسي بـ ACE2 الطبيعي المرتبط بالغشاء ، وبالتالي يمنع دخول الفيروس إلى الخلايا المضيفة اظهرت الدراسات أن hrsACE2 تمنع الفيروس بالفعل من إصابة الخلايا المضيفة. كما يبدو أنه جيد التحمل وأدى إلى انخفاض سريع في مستويات Ang II في مصل الدم لدى مرضى ARDS في تجربة إكلينيكية عام 2017. من المأمول أن يكون hrsACE2 هو أول عقار يستهدف ACE2 ويفتح الباب أمام العلاجات المستهدفة في مكافحة COVID-19.
المصادر:
https://www.cas.org/blog/ace2-covid-19-target
تعليقات
إرسال تعليق