انزيم السيرولوبلازمين Ceruloplasmin

انزيم السيرولوبلازمين Ceruloplasmin

تم عزل السيرولوبلازمين Ceruloplasmin لأول مرة من البلازما وتم تمييزه كبروتين يحتوي على النحاس بواسطة Holmberg & Laurell في عام 1948. بعد ذلك بوقت قصير ، أظهر Scheinberg & Gitlin انخفاضًا ملحوظًا في تركيز هذا البروتين في عينات مصل الدم من مرضى مرض ويلسون Wilson disease ، مما يوفر اختبارًا كيميائيًا حيويًا لهذا الاضطراب الذي لا يزال قيد الاستخدام السريري حتى اليوم.

السيرولوبلازمين هو عضو في عائلة إنزيمات الأكاسيدازات متعددة النحاس multicopper oxidase family . تتميز هذه المجموعة من البروتينات المحفوظة تطوريًا بوجود ثلاثة أنواع من مواقع النحاس المتميزة طيفيًا. يحتوي السيرولوبلازمين على ثلاثة مواقع نحاسية من النوع الأول ، وينتج عن نقل الشحنة بين سيستين الكبريت cysteine ligand sulfur والنحاس copper  في هذه المواقع امتصاصًا قويًا عند 600 نانومتر ، مما يمنح هذا البروتين لونًا أزرق كثيفًا. يتم تنسيق نحاس من النوع الثاني بواسطة أربعة نيتروجين إيميدازول imidazole nitrogens وهو قريب جدًا من نوعين من أيونات نحاسية من النوع الثالث مقترنة بمضادات مغناطيسية والتي تمتص عند 330 نانومتر. يشكل النوعان الثاني والثالث مجموعة نحاسية ثلاثية النواة والتي هي موقع ارتباط الوأكسجين أثناء الدورة التحفيزية catalytic cycle. لقد أكد تحليل بنية السيرولوبلازمين البشري بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية X-ray  وجود هذه الكتلة ثلاثية النوى trinuclear cluster بالإضافة إلى هوية كل من روابط الأحماض الأمينية النحاسية. تستخدم الأكسيدازات متعددة النوى Multicopper oxidases الكيمياء الإلكترونية السهلة لأيونات النحاس المرتبطة لمزاوجة أكسدة الركيزة substrate oxidation مع اختزال ثنائي الأوكسجين بأربعة إلكترونات. تنتقل الإلكترونات من الركيزة substrate إلى النوع الأول من النحاس ثم إلى الكتلة النحاسية ثلاثية النواة ومن ثم إلى جزيء الأوكسجين المرتبط في هذا الموقع. في حين أن تسلسلات التوقيع signature sequences التي تشمل روابط الأحماض الأمينية للنحاس محفوظة بشكل كبير بين جميع الأكاسيدازات المتعددة النحاسية multicopper oxidases ، فإن الركائز substrates ، وعدد الكوبيرات  coppers  من النوع الأول والآليات الدقيقة لنقل الإلكترون داخل الجزيء تختلف من بروتين إلى بروتين. توجد أعضاء فريدة من هذه العائلة من الإنزيمات ، والتي تشمل بروتينات اللاكاز proteins laccase  وأكسيداز الأسكوربات ascorbate oxidase ، في البكتيريا والفطريات والخميرة والنباتات والديدان والطفيليات والثدييات. تتضمن الركائز المعروفة لأكسيدازات النحاس المتعددة المنغنيز manganese والحديد iron والنترات nitrate والبيليروبين bilirubin والفينولات phenols والأسكوربات ascorbate. بالإضافة إلى السيرولوبلازمين ceruloplasmin ، تم تحديد العديد من الأكسيدازات متعددة النوى multicopper oxidases على أنها تلعب دورًا مهمًا في توازن الحديد. Fet3 هو فيروكسيداز  ferroxidase  ضروري لامتصاص الحديد في الخميرة ، والهيفستين hephaestin  هو متماثل سيرولوبلازمين مطلوب لتدفق الحديد بكفاءة من المشيمة والخلايا المعوية في الثدييات.

عادة ، يتم تصنيع السيرولوبلازمين في خلايا الكبد باعتباره

apo-ceruloplasmin ويتم إفرازه في البلازما بعد دمج النحاس في شكل ربط المعادن metal-binding motif, ، مكونًا هولو سيرولوبلازمين holo-ceruloplasmin. يؤدي فشل دمج النحاس في السيرولوبلازمين إلى فقدان نشاطه الأنزيمي والتحلل السريع ببروتياز البلازما. في المرضى الذين يعانون من مرض ويلسون ، يؤدي فقدان نشاط انزيم ATP7b إلى فشل دمج النحاس في السيرولوبلازمين ، وإفراز الأبو سيرولوبلازمين apo-ceruloplasmin ، والتدهور السريع. انخفاض تركيز سيرولو بلازمين في البلازما هو السمة المميزة لمرض ويلسون.

قد يرتفع السيرولوبلازمين عندما يعاني شخص ما من أي شكل من أشكال الصدمة أو تلف الأنسجة أو العدوى أو الالتهاب. من الجدير بالذكر أن السيرولوبلازمين قد يكون مرتفعًا في حالات ارتفاع هرمون الاستروجين والبروجسترون ، مما يعني أن النساء الحوامل أو النساء اللواتي يتناولن حبوب منع الحمل قد يكون لديهن مستويات عالية من السيرولوبلازمين. من المعروف أيضًا أن العديد من الأدوية ، وعلى الأخص الأدوية المضادة للتشنج (مثل حمض الفالبرويك) ، تزيد من مستويات السيرولوبلازمين. كما ذكرنا سابقًا ، لا يتم قياس السيرولوبلازمين بشكل روتيني ، ولكن الأعراض التالية قد تدفع إلى طلب مستويات السيرولوبلازمين:

فقر دم

اختلاج الحركة Ataxia (فقدان السيطرة الكاملة على حركات الجسم)

الغثيان وآلام البطن

الاعتلال العصبي

اليرقان

إعياء

التغييرات السلوكية

الارتعاش

صعوبة في المشي أو البلع

خلل التوتر العضلي Dystonia (حالة من التوتر العضلي غير الطبيعي ينتج عنه تشنج عضلي ووضعية غير طبيعية ، عادةً بسبب مرض عصبي أو أحد الآثار الجانبية للعلاج الدوائي)

صفاتة الجزيئية

يبلغ الوزن الجزيئي للسيرولوبلازمين 132 كيلو دالتون ، ويحتوي على سلسلة بولي ببتيد من 1046 من الأحماض الأمينية وثلاثة سكريات قليلة السكاريد المرتبطة بالأسباراجين ، بمحتوى إجمالي من الكربوهيدرات يبلغ 10٪. يعتمد حجم وشحنة الجزيء على الارتباط بالجليكوزيل glycosylation للجزيء ، وعدد ذرات النحاس ، وتغيرات سلسلة الببتيد ، والبلمرة. السيرولوبلازمين عرضة بشدة للتحلل proteolysis. يمكن دراسة بنية السيرولوبلازمين عن طريق التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي الإلكتروني electron paramagnetic resonance spectroscopy

وظائف السيروبلازمين

هو محفز لتفاعلات الأكسدة والاختزال redox في البلازما. يمكنه أكسدة الحديد من الحديدوز (2+) إلى الحديد (3+) ، وهذا يساعد في ربط الحديد بالترانسفيرين. يُعتقد أيضًا أنه يشارك في التحكم في أكسدة الغشاء الدهني. في وجود الأكسيد الفائق superoxide ، يعزز السيرولوبلازمين أكسدة LDL وقد يساهم في تصلب الشرايين.

يلعب السيرولوبلازمين دورًا محدودًا في نقل النحاس إلى الأنسجة. يتم نقل النحاس الممتص إلى الكبد مرتبطًا بالألبومين عبر نظام البوابة portal system. الكبد هو العضو الرئيسي في استتباب النحاس ، وأكثر من 90٪ من النحاس المصدر من الكبد يكون في شكل سيرولوبلازمين.

قد يكون سبب الاضطرابات العصبية في نقص السيرولوبلازمين الوراثي هو اضطراب نقل الحديد في الدماغ. يلعب السيرولوبلازمين دورًا محدودًا في نقل النحاس بالبلازما إلى الأنسجة.

يبدو أن الألبومين والترانسكوبرين transcuprein هما بروتينات نقل النحاس الرئيسية الأخرى ، خاصةً بعد الامتصاص المعدي المعوي مباشرةً.

الفحص المختبري

يتم قياس السيرولوبلازمين عن طريق فحص الدم ، والذي يحدث غالبًا عن طريق تحليل عينة مصل بالمقايسات المناعية immunoassays ، أو قياس اضطراب المناعة immunoturbidimetry ، أو قياس الكلى المناعي immunonephelometry. يمكن تخزين العينات في 4 درجات سيليوس لمدة تصل إلى ثلاثة أيام أو لفترة أطول عند -70 درجة مئوية. غالبًا ما يكون اختبار المصل جزءًا من العمل عندما يكون هناك اشتباه في الإصابة بمرض ويلسون وعادة ما يتم طلبه جنبًا إلى جنب مع مستويات النحاس في البول. قد تؤثر عدة عوامل ، بما في ذلك النظام الغذائي ومستويات الهرمونات والاضطرابات الوراثية الأخرى ، على المستويات الناتجة من السيرولوبلازمين في البول والمصل.

في حالة النقصان

قد تشير مستويات السيرولوبلازمين الأقل من المعتاد إلى ما يلي: داء ويلسون ، أو مرض مينك ، أو نقص النحاس  أوفقد  سيرولوبلازمين في الدم aceruloplasminemia ، أو في الحالات العامة لانخفاض تناول البروتين (مثل سوء التغذية)

في حالة الزيادة

قد تشير مستويات السيرولوبلازمين الأعلى من المعتاد الى سمية النحاس / نقص الزنك ، والحمل ، واستخدام موانع الحمل الفموية ، والورم الليمفاوي ، والالتهاب الحاد والمزمن ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، والذبحة الصدرية ، ومرض الزهايمر ، والفصام ، والوسواس القهري.

النسب الطبيعية

من الولادة حتى 4 أشهر: 150 إلى 560 ملجم / لتر

من 5 إلى 6 شهور: 260 إلى 830 مجم / لتر

من 7 إلى 36 شهرًا: من 310 إلى 900 مجم / لتر

من 6 إلى 12 سنة: 250 إلى 450 مجم / لتر

 في الذكور والاناث

من 13 إلى 19 سنة: من 150 إلى 370/220 إلى 500

البالغون: من 220 إلى 400/250 إلى 600 (لا توجد موانع حمل عن طريق الفم)

البالغون: 270 إلى 660 (على موانع الحمل الفموية ، الإستروجين)

البالغون: 300 إلى 1200 (حامل)

عندما يتعلق الأمر باختبار السيرولوبلازمين في الدم ، فإن أولئك الذين يعانون من انخفاض السيرولوبلازمين في الدم ونقص النحاس في الدم والنحاس العالي في البول يكون سببه مرض ويلسون. كان هناك مرضى تم تشخيص إصابتهم بمرض ويلسون ، حيث أظهروا مستويات السيرولوبلازمين الطبيعية. عندما تكون تركيزات كل من النحاس والسيرولوبلازمين في البول والمصل منخفضة ، فإن المريض يعاني ببساطة من نقص النحاس. قد يؤثر أي شيء يتعارض مع قدرة الجسم على استقلاب النحاس أيضًا على مستويات السيرولوبلازمين في الدم.

لا يمكن اكتشاف السيرولوبلازمين قبل 20 أسبوعًا من الحمل. ترتفع التركيزات تدريجياً إلى 25 إلى 40٪ من التركيزات الطبيعية للبالغين وبحلول ستة أشهر تقترب من تركيزات البالغين.

كانت هناك تقارير عن داء نقص سيرولوبلازمين الدم الوراثي   aceruloplasminemia الموروث في العديد من العائلات وهو سبب وراثي لنقص السيرولوبلازمين. هؤلاء المرضى لديهم تنكس عصبي neurodegeneration وترسب الحديد في الدماغ. فيما يتعلق ب aceruloplasminemia ، يمكن الاشتباه في تشخيص نقص سيروبلازمين الدم الوراثي aceruloplasminemia بناءً على ملف كيميائي حيوي يظهر انخفاض شديد إلى غائب سيرولوبلازمين في مصل الدم ، وارتفاع فيريتين ، ونحاس منخفض ، وحديد منخفض ، وفقر دم صغر الخلايا microcytic anemia مقاوم لمكملات الحديد .

مرض مينكي Menke's disease هو اضطراب متنحي مرتبط بالكروموسوم X ناتج عن طفرة في بروتين ATP7A. مع هذه الطفرة ، لا يمكن نقل النحاس خارج الجهاز الهضمي ، وبالتالي لا يتوفر النحاس للكبد ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات السيرولوبلازمين. يتواجد المرضى في سن الرضاعة ولديهم شعر متناثر وهش ومتعرج وتأخر في النمو وتدهور عصبي وموت في السنوات القليلة الأولى من الحياة إذا لم يتم علاجها.

ينتج مرض Wilson's disease ويلسون عن طفرة جسمية متنحية في بروتين ATP7B. تؤدي الطفرات في ATP7B (الموجود في الكروموسوم 13) إلى مرض ويلسون. في مرض ويلسون ، عادة ما تكون مستويات السيرولوبلازمين منخفضة ، لكن إفراز البول من النحاس سيكون مرتفعًا. ستظهر نتائج خزعة الكبد نسبة عالية من النحاس. من الناحية السريرية ، يشير وجود حلقة داكنة حول القزحية إلى تشخيص مرض ويلسون. تُعرف هذه العلامة بحلقة قيصر-فلايشر Kayser-Fleischer.

يظهر مرض ويلسون بين سن 5 إلى 35 عامًا.

قد يشمل العرض السريري:

تنكس الكبد Hepatolenticular degeneration

حلقات كايسر فلايشر Kayser-Fleischer rings

مرض باركنسون

اختلاج الحركة Ataxia

تتغير الشخصية Personality changes

كآبة

ذهان

فشل الكبد الحاد

فشل الكبد المزمن

التليف الكبدي

مشاكل الكلى الحماض الأنبوبي الكلوي renal tubular acidosis  مع البيلة الأمينية aminoaciduria (تحدث  عندما يحتوي البول على كميات عالية وبشكل غير طبيعي من الأحماض الأمينية)

انحلال الدم الثانوي أقل شيوعًا

يعاني معظم مرضى داء ويلسون من انخفاض مستويات السيرولوبلازمين

قد يشمل العلاج: البنسيلامين Penicillamine , ترينتين Trentine, الزنك Zinc

يكون علاج مرض نقص سيرولوبلازمين الدم aceruloplasminemia  في الغالب في العلاج بالاستخلاب chelation therapy وزيادة سيرولوبلازمين المصل.

تعتبر البلازما المجمدة الطازجه  Fresh frozen plasma FFP مع ديسفريوكسامين الوريدي IV desferrioxamine فعالًا في تقليل محتوى الحديد في الكبد. يمكن أن يحسن علاج FFP المتكرر العلامات / الأعراض العصبية.

تشمل خيارات علاج داء ويلسون العلاج بالاستخلاب chelation therapy

(D-penicillamine, trientine, and tetrathiomolybdate) و / أو أملاح الزنك. يستمر العلاج الطبي مدى الحياة حيث لا يمكن التحكم في تراكم النحاس بالقيود الغذائية وحدها. من المهم ملاحظة أنه قد يكون هناك تدهور متناقض مرتبط بالحالة العصبية بعد بدء العلاج بالاستخلاب. في حين أن هذا غير مفهوم تمامًا ، تشير الدراسات إلى أن زيادة تعبئة النحاس الحر عن طريق العلاج بالاستخلاب قد يؤدي إلى تفاقم حاد عند بدء العلاج.

المضاعفات

يعد داء السكري ، والرنح ، وخلل التوتر العضلي ، والشلل الرعاش ، والمشاكل النفسية (غالبًا اضطرابات المزاج) ، وأمراض القلب ، وخلل الغدة الدرقية ، وفقر الدم ، وتلف الكبد من المضاعفات الشائعة التي يتشارك فيها كل من داء ويلسون و aceruloplasminemia. قد يكون انقطاع الطمث والإجهاض المتكرر من مضاعفات سمية النحاس التي قد تؤثر على الخصوبة. يتم استخدام الأدوية المضادة للذهان في حالة الهوس الشديد ولعلاج الأعراض الذهانية. في مرض ويلسون ، تشكل مضادات الذهان خطرًا متزايدًا للإصابة بالتدهور العصبي وإصابة الكبد. على هذا النحو ، يجب استخدام مضادات الذهان ذات المخاطر المنخفضة لـ EPS ، مثل كلوزابين أو كيوتيابين.

الرعاية الصحية

يجب أن تشمل المراقبة اختبارات تحمل الجلوكوز السنوية بدءًا من سن 15 عامًا أو سن التشخيص إذا كان ، بعد سن 15 عامًا ، لرصد بداية داء السكري. يجب أيضًا أن تؤخذ فحوصات العين المنتظمة في الاعتبار لأن اعتلال الشبكية هو سمة بارزة في داء الكريات الحمر ومرض ويلسون. يجب إجراء رسم القلب الكهربائي سنويًا ، وتقييم وظائف الغدة الدرقية والكبد بالإضافة إلى CBC بدءًا من وقت التشخيص ، لمراقبة المضاعفات المحتملة الأخرى. يجب التعامل مع عمليات نقل الدم بحذر لأن زيادة حمل الحديد قد تكون صعبة بالنسبة للمرضى الذين يعانون من هذه الاضطرابات.

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض ويلسون ، من المستحسن إجراء فحص عائلي. توصي كل من الرابطة الأمريكية لدراسة أمراض الكبد والجمعية الأوروبية لدراسة الكبد بشكل منفصل بفحص أقارب الدرجة الأولى للأفراد المصابين ، مع اقتراح الأشقاء أو الأبناء فقط.

في حين أن معظم المريضات اللواتي   يعانين  من مرض ويلسون حصل  لديهن حمل ناجح ، فإن البحث ضروري حول الآثار الجانبية المحتملة للعلاج المضاد للنحاس حيث يمكن أن تنتقل جميع الأدوية المضادة للنحاس إلى الثدي.

المصــــــــــــــــادر

Lopez MJ, Royer A, Shah NJ. Biochemistry, Ceruloplasmin. [Updated 2020 May 5]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554422/.

Hellman NE, Gitlin JD (2002). "Ceruloplasmin metabolism and

function". Annual Review of Nutrition. 22: 439–58.